多器官芯片（multi-OoC）平台在从头定义人类安康研究体例方面具有庞大潜力。在简要回忆了系统维度的综合性多器官模子的需要性之后，我们重点介绍了多器官模子会具有优势的应用场景。接下来，我们将概述现有的多器官芯片平台，包罗集成的片上人体设备和涉及互连器官特定模块的模块化办法。我们将会重点强调多器官模子若何供给单一器官模子无法拜候的奇特信息。最初，我们讨论了实现多器官平台及其在世界范畴内的应用所面对的挑战。我们估计，多器官手艺将通过供给可以帮忙理解和治疗多系统疾病的整体和个性化模子，从而改动生物学和医学研究。
为什么要系统化？
多个器官之间的彼此感化关于确保人体的一般心理功用至关重要。虽然器官在体内是物理别离的，但它们的通信是通过各类信号（可溶性因子、外量体、细胞等）通过血液和淋巴轮回停止的，以维持整体保存才能和内情况平衡。例如，口服物量（营养素、化学物量、药物等）进入人体的过程是精心摆设的，那个过程涉及差别的器官，每个器官都有特定的功用：小肠吸收（消化）物量，肝脏代谢它们，然后通过血液轮回输送到靶器官，肾脏排出响应的废料。那一吸收/分配/代谢/排泄/毒性的复杂过程（ADMET）对次级组织中有害的副感化影响外源物量（如食物、药物、添加剂、情况污染物）[1]的命运、散布、成效（如适用）和可能的毒性。
此外，身体中的许多功用和过程依赖于调理路子和涉及内排泄系统器官的激素反应回路。生殖系统由多种组织构成，依赖于控造四周组织的内排泄环。类似地，胰腺中的朗格汉斯胰岛排泄胰岛素，促进肝脏摄取葡萄糖。总之那种系统性和跨器官的交换是破译和模仿心理功用所涉及的时间过程的关键。
许多疾病，如败血症、骨关节炎、痛风、不孕症和神经退行性疾病，都涉及多个器官，因而必需接纳系统办法对其停止切确建模。同样，破译那种跨器官交换关于识别体液顶用于诊断目标的生物标识表记标帜物至关重要。例如，肿瘤组织释放各类分子（miRNA、轮回肿瘤DNA、肽等）、肿瘤源性细胞外小泡（TDEV）和轮回肿瘤细胞（CTC），它们在癌症转移中起着核心感化，是癌症患者办理的关键[2,3]。
所有那些例子都申明，如图1所示，包罗跨器官沟通和系统维度是至关重要的，那凡是是通过利用动物模子实现的。然而，体内模子存在许多局限性：尝试成本高、通量有限、伦理问题以及遗传布景的差别。更重要的是，与人类比拟，它们在药物感化和/或疾病表型方面表示出庞大的心理差别，那解释了临床试验经常失败的原因[4]。总的来说，动物不允许阐发器官间串扰、测定定量药代动力学（PK）或预测ADMET参数 [5]。因而，必需开发先辈的体外办法，连系系统维度和多个器官，以忠实地模仿人类安康和病理心理学。
先前的体外器官通信研究工做接纳前提培育基或在Transwell平台长进行共培育。然而，Transwell设备利用大量液体，因而通信速度慢，低浓度信号因子被稀释，那阻碍了细胞通信的研究。此外，培育完满是静态的，那排除了动态过程的模仿和受控细胞生化和/或物理刺激的应用。
图1.做为差别生物医学应用中人体心理学和病理心理学模子的各类多器官芯片组合。关于每个应用法式（右侧），显示了构建切确系统模子所需的最小器官集，那些器官用彩色方框凸起显示在左侧。利用微流控设备能够通过供给亚毫升体积、动态培育和对细胞/组织附近物理和化学参数的精细时空控造来处理此中一些问题。例如，通过利用由多孔膜[6]、柱阵列[7]或通道[8]分隔的腔室，在持续活动的微安装中研究了细胞-细胞通信。在那些微流控细胞培育的根底上，芯片上器官（OoC）设备旨在通过连系3D生物工程构造（例如，细胞负载水凝胶[9]、分化上皮[10,11]、多细胞球体[12]和类器官[13–15]）、离体组织（例如活组织切片或外植体[16-18]，再细胞化收架[19]和带有微加工构造的生物打印构造[20]，以及可能的主动刺激（电、生化或机械）[22-24]。器官芯片范畴已经兴旺开展了十年，已经提出了人体内几乎所有器官和心理屏障的模子[21,25,26]。那些器官芯片平台正在改革体外尝试范畴，并有望削减对动物试验的利用。然而，大大都器官芯片模子基于单个细胞类型或组织，缺乏系统维度和跨器官沟通。在比来的一项严重打破中，多个器官已在单个设备中建模为多器官平台[13]（图2）。如方框1所述，目前正在接纳两种次要办法来实现多器官芯片平台：将单个器官芯片单位耦合和将多个器官集成到一个板（多器官芯片板）中。
在本综述中，我们起首概述了现有的多器官芯片平台，并讨论了最合适特定应用的器官组合。重点介绍了器官办法与单一器官模子比拟所更有优势的详细研究范畴。最初，我们讨论了实现多器官平台所面对的根本挑战。
多器官芯片范畴的最新开展
鄙人一节中，我们将回忆各类多器官芯片应用法式。在每个应用法式中，我们将会讨论其所考虑的器官类型，并重点讲述那种多器官芯片办法可以供给的奇特信息。
图2.多器官芯片（OoC）设备 。图2.多器官芯片（OoC）设备 。(A）用于研究维生素D3代谢的平板式多室肝肾组合。经答应从[35]；转载(B） 多器官芯片模子包罗微流控主板、外部爬动泵和毛细管毗连，用于利用集成传感器对类器官行为停止原位监测。经答应，从[73]转载；(C）利用包罗肝球体和在气液界面前提下培育的分化肺上皮的多器官芯片板，用于毒性研究的肺和肝模子之间的双向通信。经答应，从[27]转载；(D）用于在包罗肝癌和结曲肠癌球体模子的多器官芯片板中停止动态介量灌注的倾斜平台。经答应，从[36]转载；(E）多器官芯片板，在器官之间具有压力驱动的介量轮回，适用于两个器官（肝癌和结曲肠癌）和四个器官设置装备摆设（肠、肝、肿瘤和结缔组织）。经答应，从[34]转载；(F）模块化多器官芯片平台，用于胃肠道上皮和3D原发性肝组织的共培育，利用重力驱动流量。经答应，从[44]转载；(G）多器官芯片板连系四个器官（肠、肝、皮肤和肾）用于ADMET研究，带有一个芯片上的爬动泵模块。经答应，从[45]转载；(H）自瞄准类俄罗斯方块（TILE）模块化多器官芯片平台，以模块化和灵敏的体例研究多器官交互，可按需组拆和拆卸平台停止阐发。经答应，从[33]转载。缩写：AML，急性髓系白血病。
毒性挑选
毒性与肝脏代谢亲近相关，因而，为挑选毒性目标开发的多器官芯片办法包罗肝脏模子和至少一个其他（靶）器官。例如，为了查抄吸入气溶胶或药物的急性和慢性毒性，将人体肝脏球体与3D肺上皮模子相连系[27]（图2C）。关于药理学研究，凡是将肠道模子添加到最小的肝脏-靶器官共培育中，以模仿药物吸收[28]。或者当评估治疗的非期望副感化时，在统一平台上对目的器官和预期副感化的器官，例如肾脏（肾毒性）、心脏（心脏毒性）[29]或大脑（神经毒性）[30]停止建模。该办法已被用于评估抗EGFR（表皮生长因子受体）治疗肺肿瘤对皮肤模子的影响[31]，环磷酰胺对心脏的影响[29]，以及2.5-己二酮对3D神经球的有害影响[30]等等。那些研究配合证了然共培育办法对预测化合物平安性和有效性的感化。
药物代谢
撑持肝脏-靶器官通信的多器官芯片平台同样为测试只要在肝脏代谢后才具有生物活性的药物感化开拓了新的可能性。通过利用在96孔格局的活动前提下共培育的球体[32]，以及在自我调理模块化俄罗斯方块状微流控平台（TILE）[33]中，胜利重现了环磷酰胺靶向结曲肠癌的生物活性过程（图2H），发现它能有效克制转移性口腔鳞状细胞癌（OSCC）肿瘤的“明显”耐药性。另一种前药卡培他滨及其5-氟尿嘧啶代谢物在肝-结曲肠癌共培育中证了然多器官芯片的成效[34]（图2E）。非癌药物的肝脏生物活性也被检测。维生素D的肝脏代谢和最末产品的肾脏生物活性均能够在人类肝脏-肾脏多OoC中模仿[35]（图2A），并显示出显示维生素D代谢酶的表达加强。同样的，肝-结曲肠癌共培育证了然前药环磷酰胺在肝脏代谢后具有生物活性，而且可以更有效地按捺内皮炎症反响[36]。最初，操纵肝脏-免疫系统共培育，通过3D肝组织模仿药物代谢，并通过产生的代谢评估免疫级联激活，在体外胜利预测药物诱导的皮肤致敏[37]。最初一个例子进一步申明了多器官模子关于评估涉及多个过程和差别器官的系统药物效应的重要性。
药代动力学（PK）
PK研究旨在领会和预测外源性物量对人体的生物效应（治疗性或毒性），需要对各类器官及其彼此感化停止定义建模。起首，Skardal及其同事模仿了心脏、肝脏和肺部串扰产生的药物反响[38]。在另一项研究中，将肝脏和肺与小肠连系，能够评估口服抗癌药物的PK感化[28]。在那种办法的根底上，该多OoC平台还包罗了其他器官，如内皮、大脑和睾丸[13]，或肝脏、胰腺、肠道、肺、心脏、肌肉、大脑、皮肤、肾脏和子宫内膜[39]，允许停止十分准确的药代动力学/药效学（PK/PD）阐发。有趣的是，几项研究表白，在患者中丈量的定量药物PK参数能够利用多OoC平台（肝-肾或芯片模子）和PK建模的组合停止预测[40–42]。PK研究凡是遭到体外器官模子寿命有限的影响，那一问题能够通过在优化前提下成立每个器官培育物后毗连单个OoC模子来处理[43]。
ADMET 阐发
ADMET研究凡是需要所有需要的器官来模仿吸收（肠道）、散布（血液轮回）、代谢（肝脏）、排泄（肾脏）和毒性（靶器官）的过程。起首，提出了一个模块化的双器官平台，该平台连系3D肝组织和分化的胃肠道（GI）上皮，以模仿外源物量的吸收和代谢[44]（图2F）；那两种器官模子在那种共培育构造中维持了14天，与零丁肝脏比拟，显示出加强的细胞色素p450（CYP）活性。接下来，在将皮肤和肠道（模仿部分和口服给药）与肝脏和肾脏（再现药物代谢和肃清）相连系的四重共培育平台中，所有四个器官的完好性和功用性都维持了28天[45]（图2G）。因为该平台中的每个器官隔室都是用培育基零丁冲刷的，因而能够随时搜集液体，那关于获得切确的PK参数（若有效药物浓度和更大耐受剂量）至关重要。将大脑模子添加到统一平台上，所有器官均由来自统一安康供体的诱导多能干细胞（IPSC）构建，以产生自系统统[46]。所有器官均利用不含任何组织特异性生长因子的通俗培育基胜利培育14天，除肾脏外都维持了其分化才能。
多器官代谢性疾病与生殖医学
多器官疾病的建模遭到某些器官可及性差以及差别细胞类型参与代谢而关于稳态的影响。在那种情况下，多器官芯片办法能够供给更复杂的疾病模子，同时供给关键的分子机造[47]。比来，一个模仿大脑差别功用的多模块系统，允许差别细胞对整个器官功用的奉献被剖解，并提醒了神经元和血脑屏障(血脑屏障)微血管细胞[48]之间的满足代谢耦合。研究发现，由血管细胞产生的甲基苯丙胺类药物可间接增加神经元对神经递量的合成和排泄。毗连肝脏、肠道和轮回免疫细胞带来了关于短链脂肪酸（SCFA）代谢物在肝脏和炎症性肠道疾病（如炎症性肠病和溃疡性结肠炎）和免疫反响中感化的新发现[47]。造血功用障碍[49]和2型糖尿病[50]也利用多器官芯片办法停止建模。例如，人类泛肌胰岛和肝球体的共培育胜利地维持了轮回中的餐后葡萄糖浓度，从而模仿了控造葡萄糖消耗和胰岛素排泄的反应回路，而零丁培育时，两个器官模块中的葡萄糖程度连结升高且难以维持。在最初一个例子中，将女性生殖道所有器官（卵巢、输卵管、子宫和宫颈）的离体组织与肝脏类器官和再轮回培育基配合培育，并通过及时的激素刺激模仿内排泄轮回，胜利复造出了28天的人类月经周期[51]。
肿瘤转移
在癌症中，跨器官通信会招致疾病转移，那是癌症灭亡的次要原因之一[52]。转移是由CTC血管内渗及其对其他器官的定植驱动的，一般会发作在特殊的区域中。为了领会那种转移级联反响的过程并设想新的治疗办法，我们迫切需要可以连系肿瘤和潜在转移生态位的多器官模子。通过在双器官板中耦合3D结曲肠癌和肝脏模子，实时监测癌细胞迁徙，从而提醒了肝脏直达移簇的构成[38]，以及肝脏微情况的机械特征对癌症扩散的重要性。在四器官芯片中研究了癌细胞归巢到差别器官的偏好，并证明灌注中的乳腺CTC倾向于侵入肺、骨和肝，而不是肌肉[53]，那一尝试成果与动物研究完全一致。在动物模子中，转移按捺剂的灌注阻遏了侵袭过程。肺肿瘤细胞扩散到差别的远处器官（脑、骨和肝），那些器官都装备了微血管，在多器官芯片板中停止了类似的查抄[54]，并证明履历EMT（上皮-间充量转化）的细胞转移到所有三个靶器官。那些例子申明了复杂的体外多器官芯片模子在预测癌症转移和测试抗转移治疗方面的潜力。
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