肝癌有哪些治疗方法？

​ 目次

中国是一个肝癌大国，每年新发病例数约41.0万人，灭亡病例数约39.1万人，可占全球的一半[1-3]。肝癌在我国恶性肿瘤发病率中居第4位，病死率居肿瘤致死病因的第2位[4]。其恶性水平高，停顿敏捷，预后差，灭亡率接近于发病率，患者5年保存率仅12.1%[2]，严峻威胁着我国人民的生命和安康。

原发性肝癌的病理类型次要包罗肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA），此中肝细胞癌占85%~90%，本文次要讨论的是肝细胞癌。

肝癌的分期关于治疗计划的选择以及预后评估至关重要。中国肝癌分期计划（China liver cancer staging, CNLC）将肝癌分为：Ⅰa期、Ⅰb期、Ⅱa期、Ⅱb期、Ⅲa期、Ⅲb期、Ⅳ期。

肝癌起病隐匿，早诊率低，约70%的患者在初诊时已为中晚期[5]。因而，进步停顿期肝癌患者的治疗获益，是改善肝癌预后的关键。

图1. 中国肝癌临床分期与治疗道路图[6]

晚期肝癌的治疗手段以药物治疗和TACE为主。

在2017年之前，药物治疗只要索拉非尼和化疗。近年来，跟着多种新的靶向、免疫治疗药物的呈现，晚期肝癌药物治疗也迎来了不竭打破，但照旧存在诸多困难和挑战。因为晚期患者基数庞大，药物治疗的选择仍较为有限；且相当一部门患者因全身情况差、肝功用差、肿瘤负荷重等多种原因，不合适或无法耐受现有化疗、靶向治疗、免疫查抄点按捺剂。

跟着我国独立自主研发的小分子免疫调理剂淫羊藿素软胶囊的问世，将有效填补那部门患者未被满足的临床需求，耽误其保存获益。

图2. 近年批准的HCC内科药物01 停顿期肝细胞癌的介入治疗

单纯TACE术后肿瘤复发率较高，在此布景下，TACTICS研究摸索了TACE结合索拉非尼用于无法手术切除HCC患者的有效性，结合治疗组的mOS较单纯TACE组耽误了5.4个月（36.2个月 vs 30.8个月），mPFS 获显著改善，为22.8个月 vs 13.5个月[7]。

仑伐替尼结合TACE一线治疗晚期HCC的Ⅲ期研究LAUNCH的中期阐发也获得了阳性成果，mOS 17.8个月 vs 11.5个月，mPFS 10.6个月 vs 6.4个月，ORR 54.1% vs 25.0%，差别有统计学意义[8]。

因为TACE在具有较大肿瘤负荷的患者中疗效较差，一项Ⅲ期研究纳入更大肿瘤曲径≥7cm的晚期HCC患者，比照了FOLFOX-HAIC与TACE的疗效，成果发现FOLFOX-HAIC组的mOS（23.1个月 vs 16.1个月）与mPFS（9.6个月 vs 5.4个月）均显著优于TACE组[9]。另一项III期临床研究显示，在伴随微血管进犯的HCC患者中，FOLFOX-HAIC辅助治疗还可以显著改善患者的mDFS （20.3个月 vs 10.0个月）[10]。

关于TACE治疗失败的部分晚期HCC患者，来自法国的SARAH Ⅲ期研究摸索了钇-90树脂微球选择性内放疗（SIRT） vs 索拉非尼对那部门患者的疗效，但成果显示，SIRT与索拉非尼组间的总体保存期无显著差别，mOS 8.0个月 vs 9.9个月[11]。

表1. 停顿期肝细胞癌的介入治疗02 停顿期肝细胞癌的放化疗和靶向治疗 2.1 放化疗

晚期肝癌对化疗的敏感性低，仅以奥沙利铂为主的FOLFOX4计划获批晚期一线，但其OS仅6.47个月，在中国人群中仅为5.7个月[12]。

NRG/RTOG 1112研究评估了SBRT结合索拉非尼对HCC的感化，因HCC尺度治疗计划发作了改动，该研究提早完毕入组。2023 ASCO-GI 报导其OS为15.8个月[13]。

2.2 靶向治疗

2.2.1 一线治疗：

SHARP研究中索拉非尼较慰藉剂带来的获益不敷3个月，索拉非尼组OS 10.7个月[14]。

2018年，基于REFLECT试验的胜利，第二个多靶点治疗药物仑伐替尼获批晚期一线，仑伐替尼非劣小于索拉非尼，OS获益到达13.6个月，但并没有量的打破，较索拉非尼仅进步了1.3个月[15]。

2021年，首个国产靶向药多纳非尼获批晚期一线，在中国人群中停止的ZGDH3研究显示多纳非尼的OS为12.1个月，较索拉非尼仅进步了1.8个月[16]。

2.2.2 二线治疗：

2017年，瑞戈非尼起首获批晚期二线的治疗，之后卡博替尼、雷莫西尤单抗和阿帕替尼相继获批晚期肝癌的二线治疗，但OS获益较慰藉剂的提拔均不敷3个月，与一线靶向治疗类似[17-20]。

表2. 停顿期肝细胞癌的化疗与靶向治疗03 停顿期肝细胞癌的免疫治疗：PD-1/PD-L1按捺剂 3.1 停顿期HCC一线免疫治疗

CheckMate-040研究1/2队列纳入80例未经治疗的HCC患者，成果显示O药单药治疗的mOS到达了28.6 个月，比拟仑伐替尼的13.6个月有显著进步[21]。但随后将O药与索拉非尼比照的CheckMate-459研究却因未到达预设研究起点而失败，mOS16.4个月 vs 14.7个月[22]。

一线免疫单药失败，更多研究者将目光转向结合治疗

KEYNOTE-524研究中，K药结合仑伐替尼一线治疗晚期HCC的mOS到达了22.0个月[23]，但遗憾的是，2022年ESMO大会上，其Ⅲ期临床研究LEAP-002未到达预设的优效性差别，K药+仑伐替尼 vs 仑伐替尼的mOS别离为21.2个月和19.0个月[24]。

IMbrave 150研究中，T药结合贝伐单抗的OS获益到达了19.2 个月 ，索拉非尼组为13.4个月， ORR 29.8% vs 11.3%，mPFS 6.9 个月 vs 4.3 个月，差别均具有统计学意义[25]。基于IMbrave 150研究，2020 年5 月29 日，FDA 批准阿替利珠单抗结合贝伐珠单抗用于既往未承受全身性治疗的不成切除或转移性HCC患者。

ORIENT-32研究报导了信迪利单抗结合贝伐珠单抗生物类似物比照索拉非尼一线治疗晚期HCC的获益，mOS尚未到达 vs 10.4个月，mPFS 4.6个月 vs 2.8个月，ORR 20.5% vs 4.1%[26]。

HIMALAYA是首个获得总保存期阳性成果的双免疫结合一线治疗不成切除HCC的Ⅲ期研究。成果显示，I药结合替西木单抗（tremelimumab）的mOS为16.4个月，高于索拉非尼组的13.8个月，且I药单药治疗也获得了不劣于索拉非尼的OS获益（mOS16.6个月）[27]。

SHR-1310-III-310 研究中，釆用阿帕替尼+卡瑞利珠单抗比照索拉非尼一线治疗晚期HCC患者，中位PFS为5.6个月vs 3.7个月；中位OS为22.1个月vs 15.2个月，到达了研究预设的双次要起点[28]。

表3. 停顿期肝细胞癌的一线免疫治疗3.2 停顿期HCC二线免疫治疗

CHECKMATE-040 队列4和KEYNOTE-224研究显示，O药和K药用于HCC晚期二线治疗的OS别离为15.6个月和12.9个月， 基于上述两个Ⅱ期研究，O药和K药别离在2017年9月和2018年11月获FDA批准用于HCC的二线治疗[29-30]。

前者因随后确实证性试验失败，于2021年7月撤回该适应症。

K药单药比照更佳撑持治疗用于晚期HCC二线治疗的III期KEYNOTE-240研究成果于2019年ASCO大会上公布，OOR18.3% vs 4.4%，mPFS 3个月 vs 2.8个月，mOS 13.9个月 vs 10.6个月，固然表示出了改善的趋向，但OS和PFS均未到达预设的统计学意义[31] ，招致研究惜败。研究失败可能的原因：1.两组患者保存结局遭到后线治疗（三线）的影响；2、承受晚期二线治疗的患者的全身情况较差，获益小于一线；3.统计学设想不合理。

2022年ASCO-GI会议上初次公布了K药单药二线治疗亚洲HCC患者的Ⅲ期临床研究KEYNOTE-394的总保存期数据，成果显示K药的OS到达了14.6个月，与慰藉剂比拟具有统计学差别[32]。

2022年10月，基于KEYNOTE-394研究的优效成果，NMPA新批准了K药单药用于既往承受过索拉非尼或含奥沙利铂化疗的HCC患者的治疗。

国产PD-1按捺剂卡瑞利珠单抗与替雷利珠单抗在肝癌的二线治疗中同样显示出了保存获益。Ⅱ期研究数据显示，卡瑞利珠单抗的OS为14.2个月，替雷利珠单抗的OS为13.2个月，与K药和O药的数据根本一致[33-34]。

为获得更大疗效，对免疫结合治疗的摸索也在不竭展开。CheckMate-040队列4的数据显示，O药结合伊匹木单抗，3种差别的给药计划，ORR均在30%以上，此中Nivo 1mg/kg＋IPI 3mg/kg Q3W组，mOS到达了22.2个月[35]。

表4. 停顿期肝细胞癌的二线免疫治疗04 晚期肝细胞癌一线药物：淫羊藿素软胶囊

2022年NMPA独一批准的晚期肝细胞癌一线药物:淫羊藿素软胶囊

淫羊藿素软胶囊为2022年1月获批的中药1.2类立异药，用于不成切除的晚期HCC一线治疗；并入选国度卫健委及中国临床肿瘤学会（CSCO）的《原发性肝癌诊疗指南》，为2022国内独一获批的肝癌一线药物。

在2022版CSCO指南中，淫羊藿素软胶囊同时被纳入肝功用较好（Child A和≤7分B级）和肝功用较差患者（＞7分B级和C级）的专家保举。Ⅲ期SNG1705 ICR-1研究数据显示：淫羊藿素较对照组显著耽误患者OS（13.54 vs 6.87个月，HR=0.43, P=0.0092），灭亡风险降低57%。平安性方面，淫羊藿素≥3级TRAEs的发作率仅为12.1%，低于对照组，显示出更优的平安性[36]。

前期研究表白，淫羊藿素可通过多重机造，与TACE±靶免治疗协同增效。基于淫羊藿素软胶囊奇特的免疫调控机造以及优良的平安性，该药将来或能在与化疗、分子靶向治疗药物和免疫查抄点按捺等系统治疗以及与手术、介入、消融和放疗等部分治疗的摸索中展示更多潜力，为患者博得更多保存获益。

4.1 肝细胞癌围手术期研究更新

IMbrave 050研究评估了阿替利珠单抗结合贝伐珠单抗做为术后辅助治疗，对高复发风险的早期HCC患者的疗效，中期阐发显示研究到达了次要起点，RFS具有统计学意义的改善[37]。

另一项III期研究显示，在伴门静脉癌栓（PVTT）患者中，术后索拉非尼+经动脉化疗栓塞（SOR-TACE）辅助治疗，mRFS显著耽误（16.8个月vs 12.6个月），OS也显著耽误（30.4个月vs 22.5个月）[38]。

05 总结

肝癌恶性水平高，对化疗不敏感，单一靶向治疗获益有限，免疫治疗、靶免结合治疗的呈现为患者带来了持久保存的希望。

靶向、免疫治疗对OS的提拔仍比力有限，随之而来的平安性问题也不容轻忽，治疗计划的选择应平衡风险与获益。

基于淫羊藿素的免疫调理机造与优良的平安性，相信其将来或有时机与靶向、免疫及介入治疗结合应用，起到协同增效的感化，扩大获益人群和应用范畴。

参考文献：[1] https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/11-Liver-fact-sheet.pdf

.

[2] Chen W, Zheng R, Baade P D, et al. Cancer statistics in China, 2015[J]. CA Cancer J Clin, 2016,66(2):115-132.DOI:10.3322/caac.21338.

[3] Zhou M, Wang H, Zeng X, et al. Mortality, morbidity, and risk factors in China and its provinces, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017[J]. Lancet, 2019,394(10204):1145-1158.DOI:10.1016/S0140-6736(19)30427-1.

[4] Sung H, Ferlay J, Siegel R L, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries[J]. CA Cancer J Clin, 2021,71(3):209-249.DOI:10.3322/caac.21660.

[5] Zhong J H, Peng N F, You X M, et al. Tumor stage and primary treatment of hepatocellular carcinoma at a large tertiary hospital in China: A real-world study[J]. Oncotarget, 2017,8(11):18296-18302.DOI:10.18632/oncotarget.15433.

[6] 国度卫生安康委办公厅. 原发性肝癌诊疗指南(2022年版)[J]. 中华外科杂志

, 2022,60(04):273-309.

[7] Kudo M, Ueshima K, Ikeda M, et al. Final Results of TACTICS: A Randomized, Prospective Trial Comparing Transarterial Chemoembolization Plus Sorafenib to Transarterial Chemoembolization Alone in Patients with Unresectable Hepatocellular Carcinoma[J]. Liver Cancer, 2022,11(4):354-367.DOI:10.1159/000522547.

[8] Peng Z, Fan W, Zhu B, et al. Lenvatinib Combined With Transarterial Chemoembolization as First-Line Treatment for Advanced Hepatocellular Carcinoma: A Phase III, Randomized Clinical Trial (LAUNCH)[J]. J Clin Oncol, 2022:O2200392.DOI:10.1200/JCO.22.00392.

[9] Li Q J, He M K, Chen H W, et al. Hepatic Arterial Infusion of Oxaliplatin, Fluorouracil, and Leucovorin Versus Transarterial Chemoembolization for Large Hepatocellular Carcinoma: A Randomized Phase III Trial[J]. J Clin Oncol, 2022,40(2):150-160.DOI:10.1200/JCO.21.00608.

[10] Li S. 2022ASCO slides[C].

[11] Vilgrain V, Pereira H, Assenat E, et al. Efficacy and safety of selective internal radiotherapy with yttrium-90 resin microspheres compared with sorafenib in locally advanced and inoperable hepatocellular carcinoma (SARAH): an open-label randomised controlled phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2017,18(12):1624-1636.DOI:10.1016/S1470-2045(17)30683-6.

[12] Qin S, Bai Y, Lim H Y, et al. Randomized, multicenter, open-label study of oxaliplatin plus fluorouracil/leucovorin versus doxorubicin as palliative chemotherapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma from Asia[J]. J Clin Oncol, 2013,31(28):3501-3508.DOI:10.1200/JCO.2012.44.5643.

[13] Laura A. Dawson, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr 489).

[14] Llovet J M, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma[J]. N Engl J Med, 2008,359(4):378-390.DOI:10.1056/NEJMoa0708857.

[15] Kudo M, Finn R S, Qin S, et al. Lenvatinib versus sorafenib in first-line treatment of patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised phase 3 non-inferiority trial[J]. Lancet, 2018,391(10126):1163-1173.DOI:10.1016/S0140-6736(18)30207-1.

[16] Qin S, Bi F, Gu S, et al. Donafenib Versus Sorafenib in First-Line Treatment of Unresectable or Metastatic Hepatocellular Carcinoma: A Randomized, Open-Label, Parallel-Controlled Phase II-III Trial[J]. J Clin Oncol, 2021,39(27):3002-3011.DOI:10.1200/JCO.21.00163.

[17] Qin S, Li Q, Gu S, et al. Apatinib as second-line or later therapy in patients with advanced hepatocellular carcinoma (AHELP): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Gastroenterol Hepatol, 2021,6(7):559-568.DOI:10.1016/S2468-1253(21)00109-6.

[18] Abou-Alfa G K, Meyer T, Cheng A L, et al. Cabozantinib in Patients with Advanced and Progressing Hepatocellular Carcinoma[J]. N Engl J Med, 2018,379(1):54-63.DOI:10.1056/NEJMoa1717002.

[19] Zhu A X, Kang Y K, Yen C J, et al. Ramucirumab after sorafenib in patients with advanced hepatocellular carcinoma and increased alpha-fetoprotein concentrations (REACH-2): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019,20(2):282-296.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30937-9.

[20] Bruix J, Qin S, Merle P, et al. Regorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial[J]. Lancet, 2017,389(10064):56-66.DOI:10.1016/S0140-6736(16)32453-9.

[21] Crocenzi T S E A B Y. Nivolumab in sorafenib-naive and-experienced patients with advanced hepatocellular carcinoma: CheckMate 040 study[J]. J Clin Oncol, 2017(35(suppl 15)).

[22] Yau T, Park J W, Finn R S, et al. Nivolumab versus sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 459): a randomised, multicentre, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2022,23(1):77-90.DOI:10.1016/S1470-2045(21)00604-5.

[23] Zhu A X. 2020 ASCO Abstract 4519-poster[C].

[24] Finn R S. 2022 ESMO-slides[C].

[25] Finn R S. 2021 ASCO GI Abstract 267-slides[C].

[26] Ren Z. 2020 ESMO Asia Abstract LAB2-slides[J].

[27] Kudo M. Durvalumab plus tremelimumab in unresectable hepatocellular carcinoma[J]. Hepatobiliary Surg Nutr, 2022,11(4):592-596.DOI:10.21037/hbsn-22-143.

[28] 2022 ESMO LBA35 - Camrelizumab (C) plus rivoceranib (R) vs. sorafenib (S) as first-line therapy for unresectable hepatocellular carcinoma (uHCC): A randomized, phase III trial.

[29] El-Khoueiry A B, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040): an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial[J]. Lancet, 2017,389(10088):2492-2502.DOI:10.1016/S0140-6736(17)31046-2.

[30] Zhu A X, Finn R S, Edeline J, et al. Pembrolizumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma previously treated with sorafenib (KEYNOTE-224): a non-randomised, open-label phase 2 trial[J]. Lancet Oncol, 2018,19(7):940-952.DOI:10.1016/S1470-2045(18)30351-6.

[31] ASCO. Results of KEYNOTE-240: phase 3 study of pembrolizumab （Pembro） vs best supportive care （BSC）for second line therapy in advanced hepatocellular carcinoma （HCC）[R].2019.

[32] Qin S. 2022 ASCO GI 383P[Z].

[33] Ren Z. 2020 ESMO Abstract 985-poster[Z].

[34] Ducreux M. 2021 ESMO slides[Z].

[35] El-Khoueiry A B. 2021 ASCO GI Abstract 269-slides[Z].

[36] 秦叔逵. CSC0 2021 Keynote Speech[Z].

[37] Roche’s Tecentriq plus Avastin is the first treatment combination to reduce the risk of cancer returning in people with certain types of early-stage liver cancer in a Phase III trial. Retrieved January 19, 2023 from https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2023-01-19

.

[38] Ming Kuang, et al. J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 4; abstr 493).

[39] Zhu X D, Huang C, Shen Y H, et al. Downstaging and Resection of Initially Unresectable Hepatocellular Carcinoma with Tyrosine Kinase Inhibitor and Anti-PD-1 Antibody Combinations[J]. Liver Cancer, 2021,10(4):320-329.DOI:10.1159/000514313.

[40] Yarchoan M. J Clin Oncol, 2021,39(suppl 3; abstr 335).[41] Kaseb A O. 2020 ASCO Abstract 4599[C].