狂推NMN保健品的哈释教授David Sinclair也是几年前白藜芦醇的发现者和推广人。昔时大红大紫的抗衰老神药，已有研究证明其实不能耽误小鼠的寿命，也不克不及耽误人的寿命。
撰文 | 史隽
本年六月初，京东安康公布了营养保健成交数据，号称能够延缓衰老的NMN产物荣登京东安康营养保健品TOP10宝座。随后，NMN概念股大涨，至七月中旬全线发作，引起了许多人的存眷。有人把NMN产物称为“长生不老药”。
其实，NMN并非什么新研发的神药。NMN和NR都是辅酶NAD+的前身，维生素B3的衍生物。那三样工具做为保健品早就有了。三者的关系是如许的：
NR: Nicotinamide Riboside，又叫Niagen，烟酰胺核苷NMN: Nicotinamide mononucleotide ，烟酰单核苷酸NAD+: Nicotinamide adenine dinucleotide ，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸
图1：NR，NMN, NAD+之间转换的化学反响。
服用NR或者NMN就是希望在体内能够被转化成NAD+。NAD+又有什么益处呢？
NAD+是亚瑟·哈登爵士（Sir Arthur Harden）于100多年前发现的一种小分子化合物，存在于煮沸的酵母提取物中[1]。1920年代后期，约瑟夫·戈德伯格（Joseph Goldberger）把酿造啤酒的过程中搜集到的一种酵母 (Brewer’s 酵母)喂给患有糙皮病 (pellagra) 的狗，狗的安康情况得到了改善。糙皮病是一种严峻的疾病，人也会有。得了糙皮病，不只有皮炎，还会腹泻、痴呆以至灭亡。其时，糙皮病在美国部门地域很流行，因而红十字会在糙皮病流行地域的食物配给中弥补了那种酵母。几周内, 就有良多人的症状减轻了[2, 3]。不外曲到1937年，Conrad Elvehjem和他的同事们才发现，Brewer’s酵母里预防和治愈糙皮病的成分是NAD+的前体：烟酸 (nicotinic acid, NA) [4]。
NAD+是体内许多重要酶反响不成贫乏的辅助剂，例如，它做为细胞呼吸过程中的氧化复原酶和脱氢酶的辅酶，能帮忙合成摄入的营养物量，产生能量ATP。
有活性的NAD+系列的物量还包罗它的磷酸化形式（NADP+）和复原形式 (NADH和NADPH)。NAD+最常在产生能量的合成代谢反响 (catabolic reactions) 中起感化，在反响过程中被复原为NADH，然后被运输到线粒体中，用于生成ATP。磷酸化形式NADP+和NADPH次要参与合成代谢反响 (anabolic reactions)，例如脂肪酸和胆固醇的合成。
图2：NAD+的代谢[5]。
NAD+的程度会陪伴着年龄的增长而降低[6, 7]。研究人员发现NAD+能够耽误酵母[8]、线虫[9]、果蝇[10]和小鼠[11-13]的寿命。
天然地，人们希望NAD+的奇异效用在人身上也一样。更天然地，第一想到的就是吃。那么，服用NAD+就能增加体内NAD+吗？
研究发现，外源摄取的NAD+在体内会很快被代谢酶降解。代谢酶会跟着年纪增加而增加，成了降低NAD+程度的重要“祸首”。那个研究成果意味着，单纯服用NAD+不会有太多的感化[14]，应该要同时按捺代谢酶的活性，才可能起到耽误寿命的感化。
既然间接吃NAD+可能是白搭功夫，那就摄入NAD+的前体——NMN和NR——让它们在人体内合成NAD+吧。但人体不是搅拌机，服用下去的NMN或NR在体内到底能否能有效转化为NAD+仍是未知。
于是，围绕着可能能够让人延寿的NAD+，呈现了两种差别次要成分的保健品，它们可能能够在体内合成NAD+。当然，也有两种成分混合，声称本身效果更好的。
图3：市道可见的几种NAD+保健品。从左至右成分别离为：NMN、NR、NMN+NR混合。
2017年3月份，前任哈佛大学医学院院长(2007-2016年在任)、内排泄学泰斗Dr. Jeffrey Flier做了一件让我十分佩服的工作，用英文单词ballsy来描述更为得当：
他在波士顿全球报颁发了一篇公开评论文章，攻讦一个叫Elysium Health的保健品公司，借用七位诺贝尔奖得主和十四位出名传授的光环，宣传营销一个还没有被科学研究证明对人有效，叫Basis的“延年益寿丹”。那此中还包罗人类基因组方案中的大咖级人物George Church。Basis是何神物？其次要成分恰是NR和在蓝莓内提取的抗氧化剂：紫檀芪(Pterostilbene)。
图4：Elysium Health公司网站上列出的科学参谋，包罗八位诺贝尔奖得主。2017年3月Jeffrey Flier发文时，网站还只列出了7位得主（不包罗Daniel Kahneman）。
Jeffrey Flier文章的题目旗号明显：“Dietary Supplements: Nobel or ignoble”。
Dietary Supplements就是我们凡是所说的保健品。Nobel在那里指诺贝尔奖的光环。Ignoble是“可耻”的意思，同时也和nobel押韵。
Jeffrey Flier起首提到保健品的监管与处方药差别。保健品不成以宣传有治愈某个特定疾病的疗效，但是能够不负责任地、无证据地声称能够影响身体的“构造和功用”。
他指出整个保健操行业的业界尺度长短常不标准和颇具争议的。良多保健品其实不含有标签上所说明的成分或者声称的剂量，以至有些保健品还含有有害的污染物量。然而美国食物药品监视办理局（FDA）和司法系统却无力承担响应的监管使命。（详见《进口量量也难说：扒一扒美国保健品财产的“猫腻”》）
Elysium Health是一个由顶级风投公司投资成立的保健品公司，创始了保健操行业的全新贸易形式。它把两个市售的感化貌同实异的“天然分子”——NR和紫檀芪——合并起来做成了一个新的保健品，弄了一个标致的包拆，起名为Basis。
图5：Basis，如今还有卖。
为了在浩瀚的合作者中脱颖而出，Elysium礼聘了麻省理工学院的出名传授Leonard Guarente，担任公司的科学开创人和公家形象代办署理。
Leonard Guarente曾测验考试让Basis通过FDA监测，从而获得批准上市。但是，他在此过程中屡屡受挫，继而另辟门路，参加Elysium，并帮忙招募了8位诺贝尔奖得主和22位出名传授做Elysium 公司的科学参谋。通过复杂的告白宣传和社会媒体传布，操纵出名科学家的光环来鼓吹迷糊不清的安康好处，公司间接向消费者出卖Basis。
2015年，波士顿全球日报报导了Elysium公司的成立，同时提到了两位哈佛大学的诺贝尔奖得主是那个公司的科学参谋。其时做为哈佛医学院院长的Jeffrey Flier，听到了良多哈释教授们的定见。传授们认为除了金钱利益，没有此外更好的理由能够解释那两位诺贝尔奖得主的行为。
Jeffrey Flier本身觉得那不太可能，但也找不出其他更合理的解释。
于是他就去和几位认识的诺贝尔奖得主讨论那个问题。
第一位是Eric Kandel（坎德尔），哥伦比亚大学的出名神经生物学家，也是Elysium的科学参谋团的主席。固然他已经87岁了，却仍然活泼在科研范畴的群众视野之下。
他给出了三个重要的理由，解释本身为什么会同意成为Elysium的科学参谋：
1) 研发新的抗衰老药物的重要性。
2) NR的科学机造的可能性。
3) Elysium 对临床试验的许诺。
当Jeffrey Flier提醒他Elysium的产物如今还没有任何临床试验的成果，可是已经有好多人在服用的时候，他也认可对那个不附和，而且希望此后那种做法会改动。尤其对把诺贝尔奖做为卖点和营销的手段感应为难。
别的五位科学参谋赞扬Elysium试图研发平安有效的天然产品的战略。所有人都强调了临床试验的重要性。但是，没有人清晰临床试验的设想细节和成果阐发。他们没有一小我建议各人如今吃Basis。
Jeffrey Flier认为，固然Elysium 的科学参谋们的起点是美妙的，即便Basis在细胞和动物上有一些感化，按照药物开发的传统经历，成果很大可能是骨感的：Basis不太可能改善人的安康。究竟结果，动物和人的细胞有良多的差别。
Elysium那个公司的贸易宣传形式就是一个矛盾体。
一方面，它在轻度监管和不需要强有力证据的保健品市场销售，借用出名科学家的光环，在营销告白上强调宣传企图停止的人体临床试验，对销售额的重视超越了对药效的存眷。
另一方面， 他们认为本身是保健操行业的改革：吸引出名的科学家。操纵科学家的专业常识对产物试验严酷把关，用看待药物研究的严谨立场来研究保健品。
那两个立场哪个更接近现实？Jeffrey Flier建议科学参谋们能够操纵他们的影响力来推广第二个版本。
如何来做到那个呢？
不允许他们的诺贝尔奖荣誉成为营销的东西，而且对峙 Basis和任何未来的衍生物在上市之前都被证明有效，即便法令上没有如许的要求。
那么做说不定能够实正的创始先河：保健品背后的“骰子”科学(暗指保健品的效果大多没有定论)，最末向传统医学研究的严谨务实挨近。
做为一个奋战在药物研发第一线，逃求忠实于数据的科研工做者，我对Dr. Jeffrey Flier暗示深深的敬意。那比一般的科研打假更需要有勇气。此处拍手撒花。
距Jeffrey Flier颁发他的评论文章已过去3年了。NMN/NR保健品的临床研究获得了什么新的停顿？
起首要指出的是，在人体研究中，NR要比NMN更多和更深切。那也许和人体怎么吸收操纵NR和NMN有关。服用NR或者NMN以后，那些化合物进入血液轮回，随后被各组织里的细胞从血液中吸收，才气进一步被操纵。研究表白，细胞能够间接从血液中吸收NR，然后将其转化为NMN，然后NMN转化为NAD+（最末在细胞内起感化的活性分子）。
NMN的吸收操纵可能有两种机造[15]：
1) NMN必需先转换为NR才气进入细胞，在细胞里从头转化成NMN，然后再转换为NAD+。那就要比NR多了额外的一步[16]。
2) NMN可能间接通过未知的转运卵白进入细胞。但那个机造还未被证明，需要更多的研究，尤其在人体上的研究。
NR的人体临床试验成果
2016年：第一小我体临床试验
消费保健品NIAGEN（次要成分是NR）的公司ChromaDex赞助了第一项已颁发的人体临床试验[17]。那是一项小型的穿插研究(crossover study)，12名安康的意愿者在3个测试日的早晨服用了100 mg，300 mg或1000 mg 的NR，测试日之间相隔7天不平用保健品。成果发现NR保健品可以增加体内NAD+的程度，服用的剂量越大，血液中的NAD+更多。
2017年：进一步证明NR保健品能增加体内NAD+
一年多以后，又有两项人体临床研究公布成果。第一项于2017年11月公布[18]，是上文提到的保健品公司Elysium Health自筹资金的研究，旨在查抄它旗下保健品Basis的平安性。
那项随机双盲试验包罗120位60-80岁之间的安康受试者。他们分为三组，每组每天禀别服用：
1) 慰藉剂；2) 250 毫克 NR + 50 毫克 PT；3) 500 毫克 NR + 100 毫克PT，持续服用8周
成果发现第2组里受试者血液里的NAD+程度增加了40％，而剂量加倍的第3组的NAD+增加了90％（图6），而且没有察看到不良副感化。因而，研究人员得出结论，NR能平安有效地增加了NAD+的程度。
图6：差别组里受试者血液里的NAD+程度高于基线的变革（修改自参考文献[18]）
同年的另一项规模较小的研究也显示了类似的成果。八名受试者持续8天服用了剂量逐步升高的NR。第1-2天的剂量是250毫克，然后每两天翻倍，在第7、8天到达2,000毫克的剂量，第9天试验完毕。在试验起头前和第9天收罗了受试者的血样，阐发后发现受试者的NAD+的程度均有升高，增长幅度在35-168％之间[19]。
2018年：NR无法显著改善代谢功用
2018年3月，一项随机穿插试验研究了安康成年人服用NR能否平安，同时察看了一个代谢目标的改动[20]。上文提到的保健品公司ChromaDex给那项试验供给了部门资金，并供给了所用的药。试验招募了55岁至79岁之间的24名安康苗条的男性和女性。受试者被分红两组，第一组先服用了六周的慰藉剂，然后在剩余的六周内每天服用1000 毫克的NR胶囊；第二组的受试者正好相反，头六周服用NR, 后六周服用慰藉剂。如许在每六周时间段内，都有慰藉剂组和测试组能够比力。与慰藉剂比拟，弥补NR可增加~60%的血液内的NAD+的程度，起始程度的越低的人，升高的幅度越大。然而，NAD+的升高却没有显著地降低血压或降低主动脉生硬度。其他一些目标，例如身体活动、体内脂肪、运动表示目标或葡萄糖和胰岛素调理等也没有改动。
2018年8月，一项试验专门研究了NR对瘦削地，有胰岛素抵御地男性的影响[21]。40名年龄在40-70岁之间的男性被随机分为两组。试验组每天服用2000毫克的NR，持续12周，而对照组则服用慰藉剂。最初发现，服用NR并没有显著改动胰岛素敏感性和葡萄糖代谢。两个组之间的静息能量消耗，油脂代谢或身体脂肪和肌肉的比例也都没有区别。
2019年：成果好坏掺半
2019年，研究人员测试了Elysium Health的药物EH301（就是Basis的临床名称）对渐冻症(ALS)的成效。在那项随机对照试验中，32名ALS患者服用了1200毫克 的EH301或慰藉剂，为期四个月，同时鼓舞他们遵照地中海式饮食[22]。服用EH301的组在ALS症状、肺功用、肌肉力量和肌肉与脂肪的重量比上有改善。研究人员得出结论：EH301减缓了ALS的历程，并改善了与ALS相关的其他安康成果。但是那个试验的规模太小了，不排除随机因素的影响。Elysium Health已颁布发表启动更多的临床试验，包罗EH301对脂肪肝，肌肉代谢和运动表示以及预防急性肾脏疾病的感化。
同年，另一项小型临床试验评估了NR对老年人骨骼肌的感化[23]。在那个随机对照穿插试验中， 12位70至80岁的老年男性每天服用总计1000毫克的NR弥补剂（NIAGEN®品牌），为期21天。成果表白，NR增加了肌肉中NAD+的含量，也降低了一些炎症细胞因子。然而，那个研究也发现，在老年人的骨骼肌和大脑中，NAD+的程度并没有降低！
那和早期的成果其实不契合：有些数据发现NAD+的程度跟着年龄的增长而下降[6, 7]。有些科学家认为NAD+程度的降低是衰老的标记，较低的NAD+程度可能招致许多与年龄相关的疾病，例如心血管疾病，神经退行性疾病和癌症。所以老年人需要弥补NAD+。那么若是有些白叟的NAD+的程度并没有降低，还有弥补的需要么？
NMN的人体临床试验成果
大约是NR的研究成果太多了倒霉于宣传，保健品消费商起头喜爱没怎么被研究过的NMN。自从另一款抗衰老“神药”白藜芦醇（详见《“神药”白藜芦醇是怎么炒红的？》）的发现者和推广者David Sinclair去年发行了他的新书Lifespan后，NMN引起了许多存眷。在那本书中，那位哈释教授介绍了他对NMN的研究，次要是在小鼠中。他也声称本身服用NMN。
图7：David Sinclair的书Lifespan。
然而，NMN在人体的第一项研究本年才颁发。那项研究的第一阶段仅评估了服用NMN的平安性，以至没有丈量血液中NAD+的程度[24]。10名安康的日本男性别离服用了单剂量的100毫克、250毫克和500毫克 的NMN。所有人都耐受优良，没有不良副感化。做者得出结论，安康男性服用500毫克的NMN是平安的。留意：那只是短期服用，持久服用的副感化还没有被权衡。
据报导，在第二阶段，研究人员将研究NMN的成效，以及恰当的服用剂量和频次。但是，尚不清晰那项研究能否已经起头。
还有正在停止的临床试验将研究NMN对老年人的平安性和感化[25]，另一个试验将研究NMN对心血管和代谢功用的影响[26]。但是，类似于NR，都需要做更多更大的研究才气得出进一步的结论。
人体临床试验成果的总结
1) NAD+程度下降被认为是衰老的标记。然而比来的研究发现，在老年人的骨骼肌和大脑中，NAD+的程度并没有降低。
2) 两种NAD+前体——NR和NMN——的研究比其他与NMN有关的化合物更为普遍。
3) 通过利用NR和NMN进步NAD+程度，可能能够耽误酵母、线虫和小鼠等生物的寿命。
4) 在人类中，NR保健品被认为能够在短期内服用是平安的，而且能够有效进步NAD+的程度。
5) 还需要进一步研究来确认通过弥补NR或者NMN等来升高NAD+程度，对人体安康到底有什么影响。
那些临床成果意味着，固然各保健品厂商还没有确认NMN和NR对人体的持久毒性剂量，更不消提能否实有“进步细胞安康”的感化和有益剂量, 就已经起头把它当做保健品来卖，以至在公司的网站上宣传能够让人活得更安康更长。
我法律王法公法律的证据原则是“疑功从无”，若是证据不敷以证明白实有功，便推定为无功。同样的，我对那些保健品的概念也类似：疑效从无，若是证据不敷以证明照实有效，就需要守旧地推定为无效——因为自觉服用以至可能有害。
彩 蛋
美国国度老龄研究所启动了一个叫ITP(Interventions Testing Program)的大项目[27, 28]，在小鼠身上测试了良多可能延缓衰老的化学物量。
任何人都能够提名他们认为值得测试的化合物，前提前提是可以供给足够的论证。若是那种化学物量通过了挑选，就会在缅因州，密歇根州和得克萨斯州的三个独立的尝试室里，用杂交系小鼠停止测试，确保数据具有可反复性。
那个项目测试的物量一应俱全，有药品、保健品、食物、激素等等等等。如今还在停止中，每年测试3-5个化合物。
目前有六个化合物发现对小鼠有用：
• 阿司匹林[29]，17-α-雌二醇[30, 31]，普天登[31]和去甲二氢愈创木酸 (NDGA)[29, 30]：
只增加雄老鼠的寿命，对雌老鼠无效。
• 阿卡波糖[30, 31]：从4个月大就起头服用，雌雄老鼠都有效，雄老鼠效果更明显。但是从16个月大起头服用，只增加雄老鼠的寿命。
• 雷帕霉素[32-34]：雌雄老鼠都有效。
而被测试发现无效的，包罗了家喻户晓的鱼油
、绿茶提取物、姜黄素、红葡萄酒成分白藜芦醇和辛伐他汀。
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