西域都护是汉代在西域设置的更高军政长官。汉武帝时张骞两次出使西域，促进了中西经济文化的交换。尔后，中西交畅达通，西域各地和中原的政治、经济联络日趋密切。但是，其时匈奴贵族还掌握着楼兰（今新疆罗布泊西北岸)、车师（今新疆吐鲁番西北）等国，经常收兵截击汉和西域各地的交通，攻杀汉使，掠取财物。
元封三年（前108 )汉武帝命赵破奴率军进攻楼兰、车师，并在酒泉（今甜肃酒泉）至玉门关一带设立亭障，做为赐与粮草的驿站和防卫的哨所。太初元年（前104)又派李广利出征大宛，败大宛后，西域的交通愈加通顺，西域列国和西汉的政治经济来往愈加频繁。
于是西汉把亭障延至盐泽（今新疆罗布泊）一带，又在楼兰、渠犁（今新疆塔里木河北）、轮台（今新疆库车县东）等地设校尉治理屯田，那是汉在西域最早设置的军事和行政机构。宣帝地节二年（前68)，遣侍郎郑吉屯田渠犁，与匈奴争车师，有功，迁卫司马，使护鄯善（今新疆罗布泊西）以西“南道”诸国。
至神爵二年（前60)，匈奴日逐王降汉，使郑吉出兵迎之，“北道”亦通，遂以郑吉为骑都尉，兼护车师以西“北道”诸国。因总领南北两道，故号都护。都护之置始
于此。
西汉时都护治所在乌垒城（今新疆轮台东北），其时称之为都护府。都护是汉朝驻西域的更高长官，都护以下，设有属官。
都护职在管辖大宛（今苏联费尔干纳盆地）及其以东城郭诸国兼督察乌孙（伊犁河流域)、康居（今锡尔河中游地带）等国，颁行朝廷号令；诸国有乱，得出兵征讨。
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