王莽当政之时，西域再次被匈奴掌握，中断了 和中原地域的联络。汉明帝时，汉军对匈奴做战接连
获得成功，汉朝又从头掌握了西域北道的诸多国度。为了更彻底地冲击匈奴在西域的权力，恢复汉朝与西域的联络，汉朝政府派班超出使西域。永平十六年(73)，班超率领三十六名侍从踏上出使之路，他们沿途杀鄯善国的匈奴使官，在于阗国杀匈奴，于是诸国“皆遣子进侍”，汉朝与西域隔绝了六十五年的友好关系又从头起头了。
第二年，窦固、耿秉等率领大军再次在蒲类海（今新疆巴里坤湖）地域击败匈奴，尔后，汉朝在龟兹、车师地域设置西域都护、戊己校尉，恢复了中心政府对西域地域的统治。章帝在位期间，曾命令撤销都护和戊己校尉。和帝永元三年(91)，汉军再次击失利匈奴，重置了西域都护及戊己校尉，并封班超为西域都护。
永元六年（94)，班超收兵征服了焉耆等国，由此西域全数处于中心政府掌握之下。永元九年（97)，班超差遣甜英出使大秦，抵达波斯湾。永元十四年（102)，班超返回洛阳，九月病逝，常年七十一岁。
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