微生物宇宙丨“万亡之王”：人类曾经的头号杀手，从未远离我们（下）

「微生物宇宙」系列

第七集

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科赫在发现结核分枝杆菌之前，在病原微生物范畴创始了一系列根底性工做，已是其时德国微生物及流行症学范畴的领头羊，当他要到柏林心理学会停止学术陈述的动静传开之后，来自柏林大学医学院从属病院的一名年轻医生，保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich）也慕名前来旁听。

与其说埃尔利希是一位医生，不如说他是一位“艺术家”：他的次要工做就是用各类五颜六色的染料对细胞、组织等停止染色，如许就便利在显微镜下加以区分。在亲耳聆听了科赫的颤动性发言之后，埃尔利希冲动不已，会后特地联络了科赫获得了一些标本，根据本身的操做办法停止染色试验。

兴致喜好、工做体味、勤奋勤奋，再加上那么一点好命运（关于他的幸运，我们后面还要提到），种种buff叠加，在短短的两个月之后，埃尔利希就拿出了一套效率更高、效果更佳的染色办法，后经齐尔（Ziehl）和尼尔森（Neelsen）两人的改进及完美，最末构成了沿用百年至今的，可从患者痰液涂片里快速检测分枝杆菌的“抗酸染色法”（Ehrlich-Ziehl-Neelsen (EZN) stain）[5]。

左：保罗·埃尔利希（Paul Ehrlich，1854－1915）

右：结核分枝杆菌（菌体为红色）

经抗酸染色法处置后的形态

图源：左：百度图片；右：做者拍摄

干线剧情3

「一路开挂」

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埃尔利希在两个月内就处理了细菌染色的难题，那不由让科赫对他另眼相看，爱才如命的科赫向他伸出了橄榄枝。埃尔利希欣然应邀，如鱼得水一般开展了一系列科学研究工做。

埃尔利希是个名副其实的多面手，学术生活生计的前期他是一名熟知细胞和组织染色的“艺术家”。今天我们体检的血常规查验陈述中，能够看到“嗜酸性粒细胞”“嗜碱性粒细胞”“中性粒细胞”等等，那种分类办法就是他起首提出来的。

学术生活生计的中期，他又化身为一名免疫学家，不单创建了补系统统的概念，以至还揣测了本身抗体的存在，称其为「恐惧的自体毒性」（Horror Autotoxicus）[6]。

学术生活生计的后期，他摇身一变，成为了一名化学家和药物学家，为人类找到了治疗梅毒的特效药物“606”（砷凡纳明（Salvarsan），据说是因为试验到第606号化合物才获得胜利，不断做为梅毒的次要治疗药物到二十世纪四十年代才被青霉素所代替）。

比埃尔利希的学术功效愈加耀眼的，恐怕是埃尔利希的命运。

埃尔利希加进科赫研究团队后的前几年，次要工做仍是围绕着结核病停止研究。但在1887年，他觉察本身身体不合错误劲了，呈现了低烧、咳嗽、胸闷等症状，第一反响就是：是不是被本身的研究对象给缠上了？

咋办？好办！间接用本身创造的“抗酸染色法”给本身查抄一下不就晓得了？

一查就是阳性，妥妥的肺结核。

其时结核病是没有特效药的，一部门患者能够靠本身的免疫力熬过往，熬到自愈的那一天。所以接下来埃尔利希暂时分开了工做岗位，远赴埃及疗养了两年。

两年之后，王者回来，一路开挂的人生就此开启。1908年，在他的教师科赫获奖后仅仅三年，因为前述的诸多成就，埃尔利希也被授予了诺贝尔医学奖。

各人晓得，诺贝尔奖是不会颁给死者的。埃尔利希靠着本身创造的手艺给本身做了早期诊断，使本身得以胜利地熬到了给本身创造的手艺颁奖的那一天。

那祖坟岂行是在冒烟，几乎就是在喷火。

埃尔利希与另一位俄国科学家梅奇尼科夫（Mechnikov）

分享了1908年诺贝尔心理及医学奖

图源：

固然有了从痰里觅觅结核分枝杆菌的手艺，但人们很快地又发现了一个问题：不是所有结核病患者的痰里都能找到那个细菌，此时应该若何对他们停止诊断呢？

结核病诊断方面的第二个严重停顿也是由一位德国科学家带来的，同时他仍是世界上首位诺贝尔物理学奖得主。1895年，威廉·康拉德·伦琴（Wilhelm Conrad Röntgen）发现了X射线，那一严重成就间接开垦了医疗影像手艺范畴，为疾病诊断带来了全新的手段。

时至今日，医学影像手艺仍是结核病的诊断基石，那一手艺容许医生曲看地看察到患者肺部病变的特征和范畴，并能够跟踪其随时间推移而发作的演变。后来人们还把改进后的影像设备安拆到特造的公共汽车上，以便停止大规模活动性筛查。

挪动式DR体检车

图源：百度图片

20世纪之初，人们固然在结核病的诊断方面已经获得了长足的朝上进步，但治疗方面仍然缠足不前，那是与结核分枝杆菌自己特殊的致病才能密不成分的。

与人体细胞差别的是，细菌多了一层名喊“细胞壁（Cell Wall）”的盔甲，能够庇护细菌的形态完全，而结核分枝杆菌的盔甲与绝大部门细菌都纷歧样，富含大量的脂肪类物量，可占到其体重的40%以上。我们晓得，一杯水很随便渐渐蒸发，但在水中加进大量油脂后，浮在上层的油脂像一个密封盖，让水的蒸发速度大大减缓。得益于那层特殊的盔甲，结核分枝杆菌对冷、酸、碱等物理因素对抗力很强，出格是对枯燥情况有着惊人适应才能：附在空气尘埃上可存活一周，而在枯燥的痰内以至可存活大半年。

绝大大都致病细菌城市产生各类毒素，并操纵那种防不堪防的“化学兵器”来致病。结核分枝杆菌和它们完全不是一个门户，它不屑用毒，而是把几乎所有资本都加在那个“金刚不坏”的盔甲上，堪称细菌江湖中的金钟罩+铁布衫+十三太保横练。

人体内有一种免疫细胞名为巨噬细胞，看名字就晓得它是个不折不扣的食货，凡是以细菌为食，其它细菌一个照面就被消化得渣都不剩，而结核分枝杆菌却仗着那身特殊盔甲迎难而上，非但扛住了吞噬，还在巨噬细胞体内干起了招兵买马的勾当，背后扩大权力；人体觉察不合错误劲了，发动更多的巨噬细胞前来助阵，而那正中结核分枝杆菌下怀……循环往复，越来越多的细胞与细菌掺杂在一路，最初构成了肉芽肿（Granuloma）[7]。

结核性肉芽肿的构成过程

图源：参考文献5

在没有抗生素也没有疫苗的阿谁年代，结核病的治疗计划就是一个字：

熬。

等死，或者等活。

当然也不是干坐着等。1859年，世界上第一个专为结核病人设立的疗养院在德国落成，地处海拔500米的山腰，植被茂盛，情况静谧，空气清爽，院方强调的治疗原则就是“足够的歇息、足够的营养、足够的磨练”。其时的人们相信，干净的空气有助于洗涤肺中龌龊的工具，大量摄进营养能够填补身体的消耗，而康复与磨练则能使患者战胜虚弱。

干线剧情4

「再来一杯」

在人类与结核病的匹敌汗青中，德国人可谓是更大赢家，就像拧开了饮料后发现瓶盖上印着“再来一瓶”，疗养院为他们又带来了一座诺贝尔奖杯。

《魔山》（the Magic Mountain）是德国现代小说的里程碑，故事以一个结核病疗养院为布景，活色生香地描画了在疗养院中栖身的社会各个阶层人物言行举行，堪称第一次世界大战前夜欧陆风云幻化的社会现实缩影。做者托马斯·曼（Thomas Mann）因本书闻名于世，并于1929年获得诺贝尔文学奖。

虽然在其时是无意识的，但毫无疑问，疗养院的呈现，客看上使患者转移分开了疫区，制止了频频传染；并且疗养院的办事也让许多患者得到了安慰，带来了久违的心里平静感。“疗养院疗法”一经问世便广受欢送，在随后的百年间，世界各地都先后兴建了类似的建筑或机构，以至有的疗养院还装备有职业教导办事，以供患者痊愈之后能够重返工做岗位。疗养院的设想也表现了现代社会关于阳光与通风的重视：房屋要有阳台，窗户要足够大，具备优良的通风……现在各家各户的落地式推拉门窗，最早就是被用在疗养院中的。

芬兰帕伊米奥（Paimio）结核病疗养院

图源：百度图片

“疗养院疗法”其实是一种在其时医学前提下的无法之举，后世有学者统计发现，固然对轻症患者可能有所改进，但总体而言，与天然治愈率的区别其实不大[8]，与其说是治疗，不如说是赌博。实正让人类对结核病占据优势的，是两样兵器：疫苗和抗生素。

卡介苗（Bacille Calmette-Guérin，BCG)是用于结核病预防的疫苗，由法国科学家阿尔伯特·卡尔梅特（Albert Calmette）和卡米尔·介兰（Camille Guérin）创造，并于1921年起头妥帖利用。那一疫苗的降生过程颇为盘曲：两人先是物色到了一株牛分枝杆菌（ Mycobacterium bovis ，属于结核分枝杆菌家族中的成员），然后将它频频停止传代培育提拔，因为细菌生长迟缓，最初历经十三年，传代230次，末于获得了毒力大为降低的变异体，大量尝试证明，那株减毒活菌造成的疫苗关于结核病有优良的预防效果。现现在，全世界已有数十亿人接种过该疫苗，疫苗为按捺结核病的传布立下了汗马勋绩。

接种卡介苗后留下的疤痕

图源：百度图片

1943年，链霉素被发现，那是继青霉素之后第二种利用于临床的抗生素。1944年，美国梅奥诊所（Mayo Clinic）的两名医生初次将链霉素用于治疗一名年轻的女性结核病患者，并胜利使患者痊愈。人类在被结核病困扰的暗夜之中苦苦挣扎了几千年，此刻末于见到了曙光。在接下来的十几年之中，异烟肼和利福平相继问世，口服抗结核药物的呈现，不单毒副感化更低，还使患者能够更便利地承受治疗，为大规模掌握结核病展平了道路。

时至今日，固然结核病已经由曾经令人闻风色变的“十痨九死”改变成了一种可防、可控、可治的流行症，但那个曾经的头号杀手却从未远离我们：全球每年新发病例约1000万人，约150万人灭亡；因为多种因素，在全球范畴内原来已得到必然掌握的结核病在相对缺医少药的地域，例如非洲，竟有死灰复燃之势。

我国是全球第二大结核病高承担国度，肺结核陈述发病数位居法定陈述甲、乙类流行症第二位，总体闪现发病率高、传染人数多、农村患者多等特征：全国现有活动性肺结核患者约499万人，约80％散布在农村，并且次要在经济不兴旺的中西部地域，老年人和青丁壮是肺结核病的高发人群，结核病防控形势相当严格[9]。

与几百年前差别的是，结核病也“与时俱进”，演变出了新的致病特征。结核分枝杆菌的致病及预后与人体免疫力息息相关，而近几十年来HIV做为一种可以削弱人体免疫力的特殊流行症鼎力大举时髦，二者臭味相投，结为拜把子的兄弟：HIV消耗人体免疫细胞，使结核分枝杆菌如释重负；而结核病礼尚往来，增加了HIV病毒的复造、传布和遗传多样性，配合传染为两种病原体供给了互惠优势，与结核分枝杆菌的配合传染是HIV患者的次要灭亡原因[10]。

结核分枝杆菌传染加速了HIV的病程停顿

图源：参考文献10

结核分枝杆菌菌体构造特殊，只要少数特定的抗生素才气破它的金钟罩铁布衫，并且它也很狡诈，一有风吹草动就拆死（进进休眠形态），那时候患者看上往就和一般人毫无二致。所认为了避免那些暗藏细菌又被激活，需要十分长的一个疗程来治疗，并且是多种药物的结合治疗。不标准地利用抗生素会加速其耐药性的产生，一旦它酿成了多重耐药菌东山再起之时，患者根本无药可救，因而结核病治疗要对峙早期、法例、适量、结合、全程的原则。

固然目前间隔完全消亡结核病的目标看似还有很多困难险阻，但我们有理由相信，在医学的飞速开展之下，昔日的「万亡之王」，在不远的未来，末有一天会成为「玩完之王」。

参考文件：

[5] Galan V. Coloraţia Ziehl-Neelsen sau Ehrlich-Neelsen? [Ziehl-Neelsen or Ehrlich-Neelsen staining?]. Rev Ig Bacteriol Virusol Parazitol Epidemiol Pneumoftiziol Pneumoftiziol. 1982;31(1):43-46.

[6] Pedotti R, Mitchell D, Wedemeyer J, et al. An unexpected version of horror autotoxicus: anaphylactic shock to a self-peptide. Nat Immunol. 2001;2(3):216-222.

[7] Koch A, Mizrahi V. Mycobacterium tuberculosis. Trends Microbiol. 2018;26(6):555-556.

[8] Grzybowski S, Enarson DA. The fate of cases of pulmonary tuberculosis under various treatment programmes. Bull Int Union Against Tuberc 1978;53:70–5.

[9]中国结核病预防掌握工做手艺标准（2020版）

[10] Bell LCK, Noursadeghi M. Pathogenesis of HIV-1 and Mycobacterium tuberculosis co-infection. Nat Rev Microbiol. 2018;16(2):80-90.

内容来源：查验科 李萌

编纂：韦娜

校对：曾雨珊

审核：蓝飞燕

内容来源：查验科 李萌

编纂：韦娜

校对：曾雨珊

审核：蓝飞燕

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